O T-Vírus experimental, criado pela Umbrella Corporation, foi liberado no mundo, transformando a população em zumbis que se alimentam de carne humana. Com as cidades sem segurança alguma, Carlos Olivera (Oded Fehr) e L.J. (Mike Epps), juntamente com as sobreviventes K-Mart (Spencer Locke) e Betty (Ashanti), reúnem um grupo e fogem pelo deserto, em um comboio blindado. Eles procuram outras pessoas que não estejam infectadas, mas apenas encontram outros mortos-vivos. O grupo é acompanhado pelo dr. Isaacs (Iain Glen), que está num complexo laboratorial subterrâneo da Umbrella Corporation, escondido sob uma torre de rádio abandonada em Nevada. Isaacs acompanha também Alice (Milla Jovovich), que, após ser capturada pela Umbrella, foi submetida a um teste biogenético que alterou sua configuração genética. Agora transformando-se constantemente e sob o risco de ser traída pelo seu próprio corpo, Alice segue o comboio e tenta conduzi-los ao seu destino: o Alasca, onde acreditam que estarão livres dos zumbis.
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